德美论坛 | 人体放射性物质平衡研究及其辐射防护“知多少”###
人体放射性物质平衡研究
及其辐射防护“知多少”
(资料图)
作者：周素凤、李康 | 审核：邵凤
专家介绍
邵凤，研究员，博士生导师，中国药科大学药物代谢动力学专业博士，南澳大学临床研究中心博士后。现任江苏省人民医院国家药物临床试验机构办副主任，I期临床研究学术带头人。入选江苏省第四期“333高层次人才培养工程”，江苏省第十四期“六大人才高峰”高层次人才；2020年获第七届江苏医药科技奖“医药科技进步奖二等奖”；同时兼任“中国医药质量管理协会智能化药物临床研究专业委员会”副主任委员；江苏省药理学会临床药理专委会副主任委员，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）伦理委员会委员，十三五重大专项“创新药临床评价的同位素示踪技术平台”子项目负责人。作为PI负责I期临床项目50多项，第一或通讯发表SCI文章40多篇。
导语：
为鼓励和引导工业界规范开展放射性标记人体物质平衡研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2023年7月24日发布了《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》[1]。指导原则对该研究开展时机、研究目的、研究设计、受试人群、剂量选择、标记位点、给药途径及制剂、样本收集和处理、样本分析、及结果报告等关键问题给出了详细的指导建议。美国食品药品监督管理局（FDA）也于2022年5月颁布了《Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies》指导原则草案[2]，本文主要为大家介绍放射性物质平衡研究的结果解读及辐射防护方面的内容。
1.什么是放射性物质平衡研究？
人体放射性物质平衡研究是采用放射性同位素（通常为14C或3H）标记药物（给药物分子装上GPS），研究药物在体内的吸收、代谢、排泄的过程，精确评价药物在体内的物质平衡、代谢转化、及鉴定代谢物的结构信息，为药物相互作用、肝/肾功能损伤、生物利用度等研究的开展提供参考，是创新药早期临床药理学研究的重要内容。采用放射性同位素标记技术是进行药物体内物质平衡及代谢转化研究的“金标准”。通俗来讲，通过该项研究可以清楚的知道药物多少进入体内？变成了什么？排出了多少？获得药物详尽的药动学数据。该研究前期准备及研究设计考虑要点详见图1。
一般情况下，应对所有的新分子实体开展物质平衡研究。针对以下特殊情况可不开展[1,2]：①可从文献或药品监管机构批准的产品说明书中获得物质平衡研究结果的药物；②基于基础药理学和非临床ADME信息，已知代谢和消除途径的药物，如单克隆抗体、内源性物质及类似物（如多肽、激素、寡核苷酸治疗药物）；③尿液中药物回收率达到90%或以上，且主要为原形药物（代谢很少）；④没有或可忽略系统暴露量的药物（如滴眼给药、皮肤局部给药等途径的药物）。
图1人体放射性物质平衡研究准备工作及研究意义
2.国内外开展概况
据FDA一项调查表明[3]，2014-2018年批准的小分子药物中，约66%开展了放射性物质平衡研究，帮助了解药物的药动学特征，并为药物整个开发计划提供必要的信息，可见此研究结果对药物研发的重要性。截止2023年7月31日，CDE临床试验登记平台累计登记了100余项放射性物质平衡试验，国内已经有多家I期临床研究中心可以开展14C物质平衡研究的临床试验。其中江苏省人民医院为国内首家开展人体14C标记物质平衡研究的中心，目前中心已建成国内领先、达国际水平的以14C同位素示踪技术为特色的I期临床研究平台，已完成10余项人体14C物质平衡研究，其中呋喹替尼、安罗替尼、恩沙替尼、阿美替尼、奥雷巴替尼、贝福替尼等新药均已上市。
3.研究结果解读
3.
01
循环系统中代谢产物
通过对血浆代谢物谱的定量和鉴定，可评估在人体内是否存在特有的代谢产物及高比例药物代谢产物，与临床前数据进行比较，根据《药物代谢产物安全性试验技术指导原则》[4]决定是否需开展代谢产物的非临床安全性评价。
02
主要消除途径
获得血浆、尿液和粪便中的代谢物谱后，应对其中的代谢物进行结构鉴定，结合体外研究结果确定产生主要代谢产物的代谢酶，以获得研究药物在人体内的生物转化途径，明确药物的主要消除途径。如果某种酶或者某一消除途径对药物消除存在显著贡献，应根据DDI指导原则、肝/肾功能不全患者药动学研究技术指导原则等开展相关研究。
03
物质平衡回收率
EMA[5]、FDA及NMPA指导原则中均指出物质平衡研究的总回收率原则上应达到90%，一般情况下建议鉴定排泄物中80%以上的回收的放射性物质，目的是确保不遗漏重要的消除途径。
回收率低时应提供合理的解释，可能的原因包括[6, 7]：制剂配制、运输、剂量分析测定错误或不准确；受试者依从性差，排泄物收集不完整或样本丢失；呕吐物、唾液样本未收集； 14C标记位点不佳（代谢为14CO2呼出或参与内源性物质合成）；仪器检测灵敏度的限制；循环系统放射性半衰期长；药物在特定组织存在滞留或与大分子共价结合、肝肠循环等。
人体放射性物质平衡研究
4. 开展过程中的辐射安全考量
人体放射性物质平衡研究因其研究药物具有放射性的特殊性，需要建立放射性药物及生物样本的全流程管理体系（包括运输、储存、使用及处置等环节），涉及的单位和人员均应符合国家法律法规的要求，全过程可追溯。研究需有符合放射防护要求的专用试验场地，包括放射性药物储存区域、给药区域、生物样本处理区域、放射性废弃物处置区域等。事实上，辐射是天然存在的，衡量辐射剂量的度量单位，医学上一般采用毫希弗（mSv）来衡量辐射的危害性。宇宙及环境中均存在一定的电离辐射，国际文献报告平均每人每年天然受照剂量约为3.6 mSv；一次胸透大约吸收量为1.1 mSv；一次胸部CT大约吸收量为5.7 mSv。所有离开剂量谈“毒性”的行为，都是不严谨的。谈“辐”色变，大可不必。
那么，在物质平衡研究中对辐射安全的考量主要从以下三个方面：外照射风险、内照射风险以及环境安全。
4.1外照射风险
外照射指放射性药物不进入人体内所引起的照射。本研究中的外照射主要考虑对研究者（如医护、样本处理人员）的风险。14C或3H在衰变的时候，会放射出低能量β射线粒子，该射线粒子具有非常低的穿透能量。受试者给药的放射性剂量很低，在如此低的放射性水平下，一张普通的白纸或者人体完好无损的皮肤就能够有效阻挡绝大多数生物样本中发射出来的电离辐射。
图2一张普通的白纸（左）或者实验室手套能够有效的阻挡3H和14C放射出的β射线粒子
4.2内照射风险
内照射是指放射性核素进入生物体，使生物收到来自内部的射线照射。β射线辐射主要为内照射，内照射主要考虑对受试者的风险。美国联邦法案21 CFR PART 361.1规定：对于年满18周岁的成年受试者，参加单个研究或1年内参加多项研究累积的辐射剂量如果超过以下剂量，则一般会被认为是不安全的：对于全身、活跃的造血器官、晶状体和性腺：单次剂量为30 mSv，多次剂量和年剂量总和为50 mSv；其他器官：单次剂量为50 mSv，多次剂量和年剂量总和为150 mSv（表1）。物质平衡研究放射性剂量是依赖临床前动物的物质平衡及组织分布（定量全身放射自显影，QWBA）结果，进行人体辐射剂量的估算。在估算的结果范围内，结合检测的要求，依据可达到合理的最低水平（as low as reasonably achievable, ALARA）原则，最终确定给予人体的放射性剂量。1977年世界卫生组织提出并经国际辐射防护委员会（ICRP）第62号出版物修订文件所述，应根据研究中受试者接受的放射剂量进行危险度分类，对研究的风险与受益进行评估（表2）。研究中放射性剂量很低，通常≤100 μCi（约80%左右），吸收剂量一般小于1 mSv。按照该危险度分类，绝大部分属于IIa类风险，安全性是可接受的。
参与本研究的医护人员或样本处理人员仅直接接触药物、血液、排泄物，可能会有少量内照射发生；因此工作人员在接触生物样本时，应做好相应的个人防护，防止食入或经体表进入。在进行相应操作时，应着实验服及一次性医用隔离衣；佩戴好手套、帽、鞋套；禁止在污染区进食、吸烟。
4.3环境安全
14C的衰变半衰期相对较长，假设，1贝克的14C标记化合物泄露到实验台上，那么需要等5730年后，其放射性活度才会衰减到0.5贝克。因此，必须严格遵循实验室安全操作规程，避免污染环境。所有允许进行放射性同位素操作的实验区域应该配备一个表面污染检测仪，用以检测可能会发生的泄露，除此之外，同样需要进行常规和非常规的擦拭实验，以监测实验区的污染状况。试验过程中所产生的放射性固体废物、液体废物和其他生物样本，各类样本需分类收集，统一移交至具有放射性废物处理资质的单位，按要求进行处理，最大程度减少放射性污物对周围环境和人员的影响。
5.总结
人体物质平衡研究应基于药物整体的研发策略，结合药物的特性、临床研究整体进度进行科学、合理地设计和考虑。同时结合药物特殊性充分考虑实施过程中风险并进行充分的评估，做好相关人员（包括研究者、受试者等）的培训及各项应急预案，以保证研究的圆满完成。
素材来源：诺和德美
